梁国辉（王志文 饰）是精神科医生，他的妻子郑洁（江珊 饰）是重症监护室的主任，对于丈夫的工作，郑洁一直都有所不满，两人之间的感情也因为时间的流逝而变得日益平淡。突如其来的癌症让梁国辉乱了方寸，他顶着巨大的压力，选择了对妻子隐瞒病情。在病痛一天天加重的时候，梁国辉遇见了清 新可人的华硕（王思思 饰），得知了梁国辉的病情，原本准备辞职的华硕向他坦露了自己隐藏了许久的爱慕之情。抵挡不住华硕的青春魅力，梁国辉沦陷了。
萧、司马、花、谢是京城里的四大家族，花满天（何润东 饰）和谢千寻（张馨予 饰）是青梅竹马的玩伴，成人之后友情慢慢转变为了爱情，两情相悦的两人将彼此视为他们命中注定的那个人。倾城（李心艾 饰）是皇帝最喜欢的公主，她也无可救药的喜欢上了花满天。然而，倾城是注定要被送往异域和亲的，花满天正是护送和亲队伍的将领。谢家发生了变故，花满天心急如焚的担心着谢千寻的命运，准备借着和亲的队伍将她秘密送出城外。哪知道意外还是发生了，倾城和谢千寻同时坠入悬崖，幸运的是，两人得到了神秘医女灵姑子的救治，虽然捡回了命，但倾城和谢千寻却交换了脸庞。
红军战士王小红（王珞丹 饰）出身贫寒，长大后连自己的亲娘是谁都不知道。为给根椐地伤员募化急需的西药，领导上派她下山执行任务，小红化妆成待嫁新娘做进花轿，她想去找开药铺的爹想办法，不料途中遭遇下山打劫的土匪，连人带轿被掳上了黒龙山。原来这是梅家大少爷梅贤祖（杨志刚 饰）与土匪串通好，本想抢被军阀马戎（刘威 饰）霸占的老相好，不料阴差阳错抢错了人。马戎闻讯大怒，立刻带人杀上黑龙山，激战中匪首黑木蛟（黑子 饰）受伤逃脱，小红因陋就俭为他取出子弹，为报救命之恩，他帮小红在玉屏开设一家西医诊所，毎日病人磨肩接踵。被百姓称为上界下凡济苍生的“红娘子”...
故事围绕着豪门婚礼、出人意料的私情以及之后纠缠不清的人际关系展开，充满了戏剧性与感情的复杂性。在盛大婚礼上，康优雅与李睿的结合本是众人关注的焦点，然而就在这个重要的日子，优雅无意间发现姐姐康悠然与李睿的私情，瞬间将她推入了深渊。被背叛的痛苦与愤怒让优雅选择逃离，婚礼的华丽瞬间变得支离破碎。她的生活开始了新的转折。与此同时，整形外科医生谢阳本希望通过这场婚礼展示自己的才华，然而结果却一无所获。虽然他很快迎来了女儿谢小晴的降临，但妻子包丽娜却选择追求事业，抛弃了他与女儿，远赴海外深造。谢阳面临着失去家庭的无助与绝望。 优雅在失去一切后，决定独立生活，她选择离家出走，寻求一个新的开始。在满叔的帮助下，她在上海生活。然而，一场意外的车祸迫使她假死，借此与过往的一切彻底告别。李睿对优雅的失去感到深深的悲痛，而悠然在父母眼里则成了“元凶”，心中充满了内疚与负罪感，最终也远赴国外。在这段时间内，优雅逐渐接受了身边的现实：她发现自己怀孕，并在儿子康皓出生后找到了新的希望与目标。七年后，随着悠然的归国，她与李睿的重逢引发了一系列感情上的擦撞。优雅的影子依然萦绕在李睿心中，悠然发现自己不过是优雅的替代品，她的内心充满了挣扎与不安。
周怡（顾永菲 饰）身居高位，是运新市的副市长。副省长的儿子李小兵涉嫌走私锒铛入狱，为其奔波走动的重担自然落在了她的肩上，这让周怡感到不堪重负。工作上一团乱麻，周怡的家庭亦陷入了水火不容的境地，一天她回到家，丈夫项伯远竟然向她提出了离婚。第二天早上，项伯远死了，这离奇的死亡让大女儿项青（陈瑾 饰）内心疑虑重重。 公安局副局长马维民（白志迪 饰）敏感的差距到项伯远的死并不单纯，于是派出了司马克（陈宝国 饰）隐藏起了真实身份打入项家内部。随着调查的深入，司马克发现利基公司的总经理和李小兵的贪污案有着千丝万缕的关联。
20世纪初的上海，留法归来的同窗仼天翔（陈勋奇 饰）、何非凡（刘锡明 饰）结识进步报人钟学仁（陆鸣书 饰），钟力邀他俩加盟，不料杀手突然杀死钟学仁，仼、何被当成疑凶被捕入狱。身为商界名流的何父（姫麒麟 饰）很快将儿子接出狱中，历经层层周折，仼天翔也回到阔别多年的家中。由于家庭出身不同，人生观自然也不同。加盟《先锋日报》后，仼天翔本着报人的良心深入最底层采访，加上何非凡的小说连载，该报一夜之间成了上海滩新闻界的龙头老大。后来，俩人的世界观走向了两极，一个用手中的笔作为针砭时弊的武器为民呼吁，另一个则迎合陈腐的花花世界违心粉饰太平。志不同则道不合，当年的同窗好友最终游离在亦正亦邪、黑白不分的漩涡之中......
DI集团理事丁炆孝为了实现对父亲的承诺，背起了企业上市的重担，按照父亲的设定一步步走向目标。而以DI首席设计师沐灵珊为名义的时装秀却是走近目标最关键一步，他们筹备了多年，这次的成败与否注定着DI未来的命运。然而就是这场时装秀改变了渔村里制衣铺小老板言夏的命运，同样也改变了DI集团丁炆孝以及在同一轨迹的其他年轻人命运。因为言夏的出现，围绕在丁炆孝身边的背叛、阴谋、恩怨、纠葛一个个都浮出水面，丁炆孝王子变乞丐，在自我放逐中言夏就像一米骄阳带着他走出了阴霾。重拾信心的丁炆孝不仅帮助DI集团成功上市，还将言夏家的制衣铺打造成DI集团旗下的高端定制店，丁炆孝、言夏和身边的朋友们，最终都找到属于自己的位置，并共同努力，实现梦想。
故事围绕秦腔剧团的一对离婚夫妻展开，热爱秦腔的导演李想，因为前妻的突然出现，和未婚妻彩梦的关系弄得一团糟。然而李想想方设法凑足钱想买回另一半房子的产权，前妻却不要。她拿出一份协议，让李想做孩子三个月的临时父亲。协议期满，前妻将放弃房子的产权，远走高飞。
1946年6月26日，蒋介石（马晓伟 饰）撕毁停战协定，在中原地区围剿我军李先念（徐平 饰）部，内战全面爆发。战争开始一年内，我军基本处于战略防御，在毛主席（唐国强 饰）战略决策下，粉碎了蒋军对我山东根据地与陕北延安的重点进攻。从1948年到1949年，先后进行了辽沈、平津、淮海三大战役，解放了长江以北的广大地区，歼灭了国民党军的主力。蒋介石于1949年初下野后，代总统李宗仁要求国共举行和谈，4月21日，和谈破裂，毛泽东、朱德（王伍福 饰）发布了向全国进军的命令，随后发起了渡江战役，解放了南京，国民党统治了二十二年的历史宣告结束。1949年9月，新政协在北京成立，新中国即将诞生……
少年符生不谙世事，唯独痴迷医学，非常规的行医手段让城中百姓对他又爱又怕。一桩突如其来的“百医之死”案，不仅令他痛失父亲，更使他蒙上弑父凶手的污名。绝境之中，幸得前来寻医的西川郡主文珏与仗义游侠顾天出手搭救，这才死里逃生。为报救命之恩，符生答应随文珏前往西川救治其父。而在整理父亲遗物时，符生意外发现一个秘密，原来这世间竟藏有一件关乎社稷安稳之物——天书宝藏。百医惨死之局，正是因它而起。更令他心惊的是，宝藏所藏之地，正指向西川；而开启一切的钥匙，竟就在自己手中。为查明真相、也为守护百姓安宁，符生与文珏、顾天并肩踏上寻找“天书”的险途。谜案环环相扣，奇诡之事接连不断，三人在这热血与阴谋交织的旅途中步步为营。然而符生并不知道，他这一步步入局，已在西川城中掀起暗涌波澜……
2008年，全球性的次贷危机爆发，中国市场也受到巨大影响，无数家庭正在被经济压力侵蚀着。秦楚楚（沈傲君饰）和白连栋（巩峥饰）小两口双双失业，接连找工作却一无所获。楚楚好友何婵娟（叶倩云饰）的公公被告发，判刑，何婵娟和丈夫也丢了工作。何婵娟将丈夫赶去深圳打工，自己凭借智慧在保险业做得风生水起。为了养家，楚楚跟着何婵娟做起了她原本看不上的保险。白连栋，也跟老乡做起了油漆工。秦楚楚刚开始做业务，亲戚们都躲着她，婆婆更嫌弃她丢人。就在这时，秦楚楚做下了第一单，表哥荀大立的车险。此后秦楚楚独辟蹊径，到表哥住的县城发展了许多客户。楚楚心中又有了希望。白连栋不甘心当油漆工，并依然存着对绘画的梦想。三年后，何婵娟已经做到业务经理，还买了市区的期房，而秦楚楚家依然原地踏步。为了不弃的学费，秦楚楚开始做企业财险，为了拿下保单，经常醉酒回家，甚至还喝到胃出血进医院。楚楚凑齐了儿子的学费，而白连栋收入依然微薄，以为妻子出轨的阴暗想法渐渐表露出来，白母还添油加醋让儿子看紧老婆，夫妻俩进入争吵期，白连栋索性搬去工地常住。白连栋开始自己组建施工队。
《小街大事》讲述的是发生在南方某个小城中，一个小区居委会的故事。邻里之间琐碎的小事在这些敬业的老、中、小三代热心肠的工作人员的眼中却是无比重要的大事。
该剧由家喻户晓的著名笑星巩汉林先生亲自担纲编剧兼总导演，这也是巩汉林先生从艺三十年来首部自编自导的作品，获得了包括出品人之一的朱少宇先生在内的诸多同行与专家的高度评价。此外，潘长江、金珠、白凯南等深受观众喜爱的著名喜剧演员也倾情加盟，更为本剧增色不少。
